摘 要：
目的 探讨子痫前期孕妇血清apelin、胱抑素C(CysC)、尿肾损伤分子-1(KIM-1)的变化与肾功能损伤的关系。方法 选取2017年3月～2019年1月临海市第二人民医院确诊的重度子痫前期孕妇30例重度组、30例轻度子痫前期孕妇作为轻度组、同期正常妊娠孕妇60例作为对照组;检测三组的血清apelin、CysC、尿KIM-1、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA);并采用受试者工作曲线(ROC)分析apelin、KIM-1及Cys-C早期诊断子痫前期孕妇发生肾损伤的价值。结果 重度组的apelin、KIM-1、Cys-C、Scr、BUN、UA水平均高于轻度组和对照组(P<0.05);轻度组的apelin、KIM-1、Cys-C水平均高于对照组(P<0.05);apelin、KIM-1、Cys-C联合应用诊断子痫前期孕妇发生肾功能损伤的灵敏度为95.28%、特异度为87.17%、漏诊率为4.72%、误诊率为12.83%、AUC值0.908。结论 血清apelin、KIM-1及Cys-C水平联合检测对于早期诊断子痫前期孕妇发生肾功能损伤具有一定的价值。
关键词：
子痫前期 apelin 胱抑素C 尿肾损伤分子-1 肾功能损伤
在合并有多胎妊娠或者家族性高血压的群体中,子癫前期早期肾损伤的发生风险可持续上升[1-2]。通过对于子癫前期早期肾损伤的早期预测,能够为临床上相关孕妇的早期临床干预提供参考,从而改善子癫前期孕妇的整体临床预后[3]。血清中不同生物学指标的定量化分析,能够在肾功能损害的早期预测过程中发挥作用。血清apelin是血管调控相关因子,其对于血管内皮细胞的损伤修复影响,能够加剧肾脏血管内皮细胞凋亡的风险;胱抑素C(CysC)是氧化应激性相关指标,其能够通过诱导氧化游离自由基的激活,最终促进肾小球结构的破坏[4];尿肾损伤分子-1(KIM-1)是肾脏间质组织分泌的糖蛋白,其能够检测肾单位早期损伤过程[5]。为了揭示apelin、KIM-1及Cys-C的表达与子痫前期患者肾功能损害的关系,从而为临床上肾功能损害的评估提供参考,本次研究选取2017年3月～2019年1月该院确诊的重度子痫前期孕妇30例,探讨了apelin、KIM-1及Cys-C的表达及其诊断价值。
1 对象与方法
1.1 对象
选取2017年3月～2019年1月临海市第二人民医院确诊的重度子痫前期孕妇30例(重度组)、30例轻度子痫前期孕妇(轻度组)、同期正常妊娠孕妇60例作为对照组。重度组:年龄22～37岁,平均(28.0±2.6)岁;入院时收缩压(SBP)/舒张压(DBP)(166.2±8.2/103.1±5.7)mmHg。轻度组:年龄22～38岁,平均(27.5±2.5)岁;入院时SBP/DBP (144.6±8.6/92.1±6.4)mmHg。对照组:年龄22～37岁,平均(27.8±2.3)岁;入院时SBP/DBP(122.8±7.8/69.8±7.5)mmHg。三组孕妇年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 相关标准
纳入标准:(1)妊娠高血压的诊断标准参考中华医学会制定的标准[6],妊娠高血压:血压≥140/90 mmHg,妊娠期出现,并于产后12周内恢复正常;尿蛋白阴性;可有上腹部不适或血小板减少。轻度子痫前期:妊娠20周后出现血压≥140/90 mmHg,且尿蛋白≥300 mg/24 h或(+),可伴有上腹部不适、头痛、视力模糊等症状。重度子痫前期:妊娠20周后出现血压≥160/110 mmHg,且尿蛋白≥2 000 mg/24 h或(++),血肌酐>106 μmol/L,血小板<100×109/L,血清乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨基酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高,持续性头痛、视觉及神经功能障碍、腹痛等。(2)检测孕周26～32周。(3)妊娠期高血压并发肾功能损伤的诊断标准参考2012年KDIGO诊断标准。(4)本研究符合《赫尔透辛基宣言》相关医学伦理规定,获得患者及其家属的知情同意。排除标准:(1)妇科肿瘤。(2)生殖系统感染疾病。(3)免疫学疾病患者。(4)妊娠糖尿病患者。(5)原发性肾功能损伤疾病。
1.3 检测方法
检测三组的血清apelin、CysC、尿KIM-1、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)。
采用全自动生化法进行Scr、BUN、UA的检测:采用外周静脉血3～5 ml,室温下放置5～10 min,自然分层后抽取上层清亮液体待测。采用北京迈瑞医疗公司生产的BS-600全自动生化检测仪器进行Scr、BUN、UA检测,全自动生化检测试剂盒Biotic购自华美生物公司。采用ELISA法进行apelin、KIM-1及Cys-C的检测:采用患者的肘部静脉血5 ml,1 000 r/min离心10 min,取上清液待测。密封袋中取出实验板条,空白孔中加入样本或者稀释液100 μl/孔,检测孔中加入样本100 μl/孔,胶纸封闭实验表条孔,36 ℃条件下孵育60～90 min,磷酸盐缓冲液清洗5次;空白对照孔中加入生物素抗体稀释液100 μl,检测孔中加入生物素抗体检测液100 μl,胶纸封闭实验表条孔,36 ℃条件下孵育30～60 min;空白对照孔中加入酶结合稀释液100 μl,检测孔中加入酶结合检测液100 μl,胶纸封闭实验表条孔,磷酸盐缓冲液清洗5次,加入TMB显色底液(品牌:YSRIBIO 湖州英创生物科技公司),避光36 ℃孵育15 min,加入终止液100 μl,3 min内检测吸光度(A)450值,BioTek酶标仪购自美国伯腾仪器有限公司。
1.4 统计学处理
采用SPSS21.0版本,年龄、apelin、KIM-1及Cys-C及肾功能指标等计量指标采用x¯±s表示,组间比较采用单因素方差分析法,组间两两比较采用LSD-t检验;P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1apelin、KIM-1与Cys-C及肾功能指标比较
重度组的apelin、KIM-1、Cys-C、Scr、BUN、UA水平均高于轻度组和对照组(P<0.05);轻度组的apelin、KIM-1、Cys-C水平均高于对照组(P<0.05),见表1。
2.2apelin、KIM-1与Cys-C单独及联合应用诊断子痫前期患者发生肾功能损伤的价值
依据绘制ROC曲线,求取具有最大诊断价值时对应的诊断临界值,apelin、KIM-1、Cys-C联合应用诊断子痫前期患者发生肾功能损伤的灵敏度为95.28%、特异度为87.17%、漏诊率为4.72%、误诊率为12.83%、AUC值为0.908,见表2、图1。依据ROC给出的诊断界值绘制的诊断表格,真阳性、假阳性、真阴性、假阴性例数的具体情况,见表3。
3 讨 论
子癫前期早期肾损伤的发生风险较高,长期的收缩压的上升,能够通过诱导肾小球入秋小动脉的痉挛,加剧肾单位的缺血性损伤,最终促进肾脏结构及滤过功能的损害[7]。子癫前期肾损伤的发生,能够加剧肾功能衰竭或者肾性高血压的发生风险,促进其他脏器功能的损害。临床随访观察还发现,子癫前期肾损伤孕妇远期慢性肾功能衰竭或者肾病综合征的发生率也明显上升,泌尿系统不良临床结局的发生风险较高[8]。通过对于子癫前期肾损伤早期高危风险的预测,能够为激素治疗、降压治疗或者终止妊娠的时机提供参考。虽然尿素氮或者肌酐能够在肾功能损害的过程中发挥参考价值,但其对于子癫前期早期肾损伤的评估价值较低,多数患者早期并无明显尿素氮或者肌酐值的上升。尿微量白蛋白能够在早期肾脏损害的过程中发挥评估作用,但其对于子癫前期早期肾损伤评估的特异性较低。本研究对于子癫前期早期肾损伤孕妇血清中apelin、KIM-1及Cys-C的表达分析,能够为临床上相关孕妇肾功能损害的早期预测提供新的参考指标。
apelin主要表达于肺部间质、消化道上皮间质组织或者生殖道上皮组织中,在血管生成、血管内皮凋亡修复过程中发挥调控作用。apelin对于血管内皮细胞的凋亡诱导作用,能够加剧肾小球入秋小动脉的狭窄程度,促进其舒张功能的减退[9-10];KIM-1主要表达于肾脏间质组织中,在炎症损伤或者肾小球滤过膜通透性改变的过程中,KIM-1可显著释放[11];Cys-C是胱抑素代谢相关因子,其对于游离自由基的激活作用,能够影响滤过膜的电荷稳定性[12]。
血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)是反应患者肾功能损害的指标,可以发现在不同病情的子痫前期孕妇中,子痫前期孕妇的病情越重,血清中Scr、BUN、UA的表达浓度越高,肾功能损害程度越为明显。而本研究重点关注了apelin、KIM-1及Cys-C的表达变化,发现在病情较重的子痫前期孕妇中,血清apelin、KIM-1及Cys-C的表达浓度可随着病情的加重而逐渐上升,统计学线性趋势较为明显,表明apelin、KIM-1及Cys-C的表达能够影响到肾功能损害或者子痫前期的病情。这主要由于患者肾功能损伤越为严重,体内炎症反应的激活越为明显,氧化应激平衡的异常越为严重,多种病理生理信号通路的激活,能够显著促进KIM-1及Cys-C的释放;而其中apelin表达浓度的上升,主要由于血管内皮炎症诱导的组织间质过度分解有关[13-14]。有其他研究者也发现了与本研究较相似的结论,其认为在子痫前期肾功能损害的孕妇中,Cys-C的表达浓度可随着妊娠孕周的延长而显著上升,子痫前期的病程越长、基础高血压水平越高,Cys-C的表达浓度也越高[15]。诊断学方面的分析可见,apelin、KIM-1及Cys-C在单独诊断早期肾功能损害的过程中均具有一定的应用价值,apelin、KIM-1及Cys-C单独诊断的灵敏度或者特异度均可接近70%左右,参考价值较为理想。但单独指标的检测,仍然存在较高的漏诊率或者误诊率。而通过联合apelin、KIM-1及Cys-C进行检测,能够降低漏诊和误诊的风险,避免单一指标检测对于肾单位损伤标志作用不足的缺点。
综上所述,在子痫前期早期肾功能损害的过程中,apelin、KIM-1及Cys-C的表达浓度明显上升,而通过联合检测apelin、KIM-1及Cys-C,能够提高早期肾功能损害的诊断效能。展望后续的研究,希望后续研究能够继续深入探讨apelin、KIM-1及Cys-C的表达与子痫前期孕妇临床结局的关系。
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